重磅！恒瑞醫藥創新藥SHR2554擬納入突破性治療品種

近日，恒瑞醫藥創新藥SHR2554治療復發/難治外周T細胞淋巴瘤(Peripheral T-cell lymphoma,PTCL)被國家藥品監督管理局藥品審評中心擬納入突破性治療品種公示名單。本研究由北京大學腫瘤醫院朱軍教授及宋玉琴教授牽頭，全國共20余家中心參與。該研究前期數據于2022年7月登上《柳葉刀·血液學》（IF=30.153），并在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上展示^[5,6]。

PTCL是一組罕見的起源于胸腺后成熟T細胞的異質性疾病，根據2020年GLOBOCAN數據和既往一項中國報道，中國新發PTCL患者約2萬人^[1]。據2022年最新的WHO分型，PTCL包含多種病理亞型，中國最常見的是結外NK/T細胞淋巴瘤（NKTCL）、外周T細胞淋巴瘤-非特指型(peripheral T-cell lymphoma,not otherwise specified,PTCL-NOS)、結內濾泡輔助T細胞淋巴瘤-血管免疫母細胞型[nTFHL-AI，即2016淋巴瘤分類中的血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（AITL）]、ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤(ALK+，ALCL)、ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤（ALK-，ALCL）^[2]。復發/難治的PTCL患者預后差，一項國際多中心研究（n=937）結果顯示，患者經一線治療復發后，中位總生存期僅5.8個月^[3]；治療進展相對滯后，應用傳統聯合化療方案治療復發/難治PTCL效果并不理想，因此多種新型免疫、靶向藥物和表觀遺傳藥物被積極開發應用。

Enhancer of Zeste Homolog 2(EZH2)是組蛋白甲基化轉移酶的核心成分，通過催化組蛋白H3氨基末端第27位賴氨酸發生三甲基化(H3K27Me3)來控制對細胞的增殖、分化至關重要的基因轉錄^[4]。EZH2功能失調與多種癌癥相關，包括淋巴瘤和實體瘤，因此成為抗癌藥物的理想靶點。

SHR2554是恒瑞醫藥開發的新型、高效、選擇性的口服EZH2抑制劑，可以選擇性抑制野生型和突變型EZH2酶活性。首次人體安全性、藥代動力學、藥效學和臨床活性的Ⅰ期臨床研究取得了令人鼓舞的結果，該研究前期數據于2022年7月登上《柳葉刀·血液學》（IF=30.153），并在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上展示。研究顯示，每天2次350mg給藥SHR2554安全性可接受，對復發難治濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)、外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）和經典霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma,HL)均顯示出良好的抗腫瘤活性。在有效性方面，64%復發難治PTCL對SHR2554有反應，預估中位PFS為8.5個月，且AITL相比PTCL-NOS的客觀緩解率更高(67%和57%)；對EZH2突變FL和未突變FL的客觀緩解率為63%和55%^[5]。

根據前期研究結果，SHR2554獲得CDE許可增加II階段研究，觀察在復發/難治PTCL患者中的安全性和療效，為后續研究開展提供更多證據。目前該臨床研究正在進行中。

多年來，恒瑞醫藥深刻關注中國淋巴瘤領域的治療現狀，持續探索更多淋巴瘤治療方案。除SHR2554外，公司目前還有多個創新藥產品布局復發/難治淋巴瘤治療領域，以期惠及更多患者，為患者帶來更多的治療選擇。

什么是突破性療法認定？

為鼓勵研究和創制具有明顯臨床優勢的藥物，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）發布了《國家藥監局關于發布＜突破性治療藥物審評工作程序（試行）＞等三個文件的公告》（2020年第82號），明確了突破性療法的納入范圍：藥物臨床試驗期間，用于防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存質量的疾病且尚無有效防治手段或者與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優勢的創新藥或者改良型新藥等。藥審中心對納入突破性治療藥物程序的藥物優先配置資源進行溝通交流，加強指導并促進藥物研發。

參考文獻：

[1] 李小秋,李甘地,高子芬等.中國淋巴瘤亞型分布:國內多中心性病例10002例分析[J].診斷學理論與實踐,2012,11(2):111-115.

[2] Vose, J.; Armitage, J.; Weisenburger, D.; International, T. C. L. P., International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 2008, 26, 4124-4130.

[3] Bellei M.; Foss FM,; Shustov AR, et al. The outcome of peripheral T-cell lymphoma patients failing first-line therapy: a report from the prospective, International T-Cell Project. Haematologica 2018, 103, 1191-1197.

[4] Cao, R.; Zhang, Y., The functions of E(Z)/EZH2-mediated methylation of lysine 27 in histone H3. Curr Opin Genet Dev 2004, 14, 155-164.

[5] Song Y.; Liu Y.; Li ZM.; et al. SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial. Lancet Haematol 2022, 9:e493-e503.

[6] Song, Y.; Liu, Y.; Li, Z. M.; Li, L.; Su, H.; Jin, Z., et al., SHR2554, an enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) inhibitor, in relapsed or refractory (r/r) mature lymphoid neoplasms: A first-in-human phase 1 study. Journal of Clinical Oncology 2022, 40.